合组抗逆转录病毒感染疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效选择性HIV-1在病症外周血中的的病毒感染总重进而很大某种程度上延缓爱滋病病症的寿命，但HIV-1拉入托（latent reservoir）的发挥作用使得病毒感染在强大的药剂治疗压力下仍终于持续受到感染（persistence），所以如何彻底清空HIV-1拉入托已成为当前康复爱滋病的首要障碍。近十年研究课题部门致力于HIV-1基本功能持续性康复（functional cure）的工具，宗旨通过有所不同都能逐步增大并再一清空母体病毒感染拉入托，从而使得病症在中的止cART后，病毒感染总重能得到长期管控而不发生回弹。这其中的最具潜力的工具之一被称作“shock and kill”，即通过开发新和不宜用高效低毒的拉入逆转因子（latency reversing agents， LRAs）酪氨酸拉入托细胞会中的的HIV-1前病毒感染（provirus），使得表征状态的拉入托细胞会尽可能再次大量粘贴病毒感染，借助致细胞会病变效不宜（cytopathic effects， CPEs）及免疫系统不宜答再一终于伤并清空。
然而，研究课题辨认出被拒绝接受厚望的LRAs虽然能在肾脏和母体有效地酪氨酸拉入的HIV-1，但拉入托细胞会并没能得到下降。换言之，只不过借助于LRAs以增大拉入托的策略性发挥作用论点和/或不宜用上的过剩。之后的研究课题辨认出，HIV-1拉入受到感染的细胞会发挥作用一套特有的机制以顽强抵抗弹丸，从而平稳了病毒感染拉入托的发挥作用。因此，寻求HIV-1如何介导细胞会都能以大大提高其只剩持续性（viability），以及如何打破此种介导，对于进一步优转化“shock and kill”基本功能持续性康复策略性至关极为重要。
近日，Science Advances在线公开发新表了澳大利亚宾夕法尼亚州州立大学Wexner医学中的心Jian Zhu教授设计团队的成就Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一原作者 Dawei Zhou）。研究课题辨认出，细胞会只剩及细胞会周期介导丝氨酸Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1不稳固拉入受到感染细胞会以免受弹丸发挥作用关键介导功用。
作为细胞会有丝分裂极为重要的“哨点”分子会（checkpoint），PLK1在非分裂细胞会中的的基本功能，尤其是进行介导细胞会只剩与抗凋亡之外正因如此备受瞩目。Jian Zhu设计团队辨认出，HIV-1通过初始受到感染（de novo infection）和拉入酪氨酸（reactivation from latency）两种病毒感染粘贴手段仅能值得注意大大提高PLK1在HIV-1天然细胞内会——原代CD4+ T细胞会中的PLK1的肽表达量，同时辨认出HIV-1 Nef肽进行了PLK1的肽挂钩。研究课题部门进一步揭示了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）接收器都能挂钩PLK1的肽准确度。紧接著研究课题证明，HIV-1内皮细胞的PLK1肽准确度大大提高正因如此促进了肽的SUMO转化（SUMOylation），同时选择性了泛素转化（ubiquitination）以及肽酶complex（proteasome）进行的代谢。SUMO转化PLK1发生入核并在核内聚集，平稳并大大提高肽准确度的同时也增强了细胞会只剩接收器（cell survival signaling）。
在此改进，研究课题部门辨认出通过药剂酪氨酸PLK1以及敲低PLK1表达仅能有效地促进HIV-1正向的细胞会死亡，而在缺陷HIV-1粘贴的细胞会之中，PLK1的酪氨酸与敲低仅未造成明显细胞会死亡。此结果表明PLK1的发挥作用以致于了HIV-1粘贴所诱导的CPEs，而打破此种以致于，病毒感染终于有效地地正向细胞会弹丸。进一步的研究课题表明，借助LRAs以酪氨酸拉入的HIV-1，PLK1的药剂酪氨酸尽可能明显下降HIV-1阳持续性病症外周血表征CD4+ T细胞会（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入托的主要据点）中的病毒感染拉入托的使用量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1进行大大提高拉入细胞会生存持续性，顽强抵抗细胞会死亡，平稳拉入托之外发挥作用极为重要的介导功用，而酪氨酸PLK1则可有效地借助于HIV-1拉入托细胞会的清空，这对今后进一步围绕HIV-1基本功能持续性康复研究课题发挥作用了全力的指导功用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌病毒感染（oncovirus），但爱滋病病症由于免疫系统缺陷，易诱导激发众多爱滋病度量持续性肝癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如特波西性疾病（Kaposi sarcoma， KS）、原发持续性中的枢神经帕金森氏症（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金帕金森氏症（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及以外肝癌（lung cancer）、肝癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非爱滋病度量肝癌（non-ADCs， NADCs）。研究课题辨认出绝大部分上述肝癌伴随有PLK1的异常挂钩，而PLK1现今已作为极为重要的肝癌治疗靶点来顺利完成药物制造和临床干预。因此，本研究课题的另一个亮点在于揭示了对于爱滋病病症，合组PLK1药物与cART顺利完成治疗的潜在可行持续性与极为重要象征意义。期望情况下PLK1药物一之外尽可能打破HIV-1拉入细胞会顽强抵抗弹丸的固有机制，借助于拉入托细胞会的清空，另一之外也会威慑肝癌的升温与席卷，发挥作用一箭双雕之功效。因此，今后的研究课题不宜着眼于母体实验及临床验证（clinical trials），指标PLK1药物与cART合组使用的有效地持续性。
澳大利亚宾夕法尼亚州州立大学Wexner医学中的心病理系Jian Zhu教授为本文通讯原作者。博士后研究课题员Dawei Zhou为本文第一原作者。马萨诸塞大学波士顿所学校Wei Zhang，哈佛法学院丹娜—法伯肝癌研究课题所Jun Qi以及诺华（剑桥）工程学研究课题院Jay Bradner进行密切合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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